Articles Scientifiques

28 articles scientifiques sur le syndrome de Dravet parus entre juillet et décembre 2013. Ci-après la traduction non officielle (mais professionnelle) de leur résumé.

Merci à notre généreux mécène 🙂

Bonne lecture !

J Gen Physiol. 2013 Dec;142(6):641-53. doi: 10.1085/jgp.201311042.

Les températures fébriles démasquent les défauts biophysiques dans les mutations épileptogènes de Nav1.1 qui favorisent l’apparition des crises.

Volkers L, Kahlig KM, Das JH, van Kempen MJ, Lindhout D, Koeleman BP, Rook MB.

Département de Génétique médicale, Service de Génétique biomédicale, et ² Département de Physiologie médicale, Service de Cardiologie et Pneumologie, Centre hospitalier universitaire d’Utrecht, 3508 AB Utrecht, Pays‑Bas.

L’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus (syndrome GEFS+) est un syndrome d’épilepsie fébrile d’apparition précoce se manifestant par des crises fébriles ou afébriles répondant au traitement qui persistent plus tard au cours de la vie. Le syndrome de Dravet (SD), ou épilepsie myoclonique sévère du nourrisson, possède un phénotype complexe incluant des crises de convulsions fébriles généralisées ou hémicloniques avant l’âge d’un an, suivies de crises réfractaires de type myocloniques, partielles complexes ou absences. Les deux maladies peuvent être dues à des mutations du canal sodique Nav1.1 et au début, les crises sont généralement déclenchées par la fièvre. Nous avions caractérisé antérieurement deux mutations de Nav1.1, R859H (GEFS+) et R865G (SD), à température ambiante et décrit une combinaison de défauts d’activation biophysiques qui ne pouvaient pas permettre de prédire aisément si la présentation phénotypique était GEFS+ ou SD. Dans cette étude, nous étendons la caractérisation du canal Nav1.1 sauvage et des formes mutées R859H et R865G aux températures physiologique (37°C) et fébrile (40°C). À la température physiologique, différents défauts biophysiques ont été détectés dans les deux canaux mutés, dont un décalage hyperpolarisé de la voltage‑dépendance de l’activation et un retard de récupération à partir de l’inactivation rapide et lente. De façon intéressante, à 40°C, nous avons également détecté d’autres défauts d’activation pour les deux canaux mutés R859H et R865G. Le canal muté R859H (GEFS+) présentait une perte de fonction dans la voltage‑dépendance de l’inactivation et une augmentation de la fréquence de stimulation du canal à 40°C, sans réduction de l’intensité maximale du courant. Le canal muté R865G (SD) présentait une diminution des courants sodiques maximaux, une augmentation de l’entrée en inactivation lente et une augmentation de la fréquence de stimulation à 40°C. Nos résultats semblent indiquer que les températures induites par la fièvre exacerbent les défauts de régulation des canaux mutés R859H ou R865G et peuvent prédisposer les porteurs de ces mutations aux convulsions fébriles.

 

J Child Neurol. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

Grande hétérogénéité phyénotypique due à une nouvelle mutation de SCN1A dans une famille atteinte d’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus.

Goldberg‑Stern H, Aharoni S, Afawi Z, Bennett O, Appenzeller S, Pendziwiat M, Biochem D, Kuhlenbäumer G, Basel‑Vanagaite L, Shuper A, Korczyn AD, Helbig I.

¹ Service de Neurologie de l’enfant et l’adolescent, Epilepsy Center, Schneider Children’s Medical Center of Israel, Petach Tikva, Israël.

L’épilepsie d’origine génétique (généralisée) avec convulsions fébriles plus (syndrome GEFS+) est un syndrome épileptique familial présentant une hétérogénéité phénotypique marquée, allant de simples convulsions fébriles à des phénotypes sévères. Nous décrivons ici le cas d’une grande famille israélienne présentant une épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus et de 14 sujets affectés. Une nouvelle mutation non‑sens de SCN1A dans l’exon 21 (p.K1372E) a été identifiée chez tous les sujets affectés et chez trois porteurs non affectés. Le probant était atteint du syndrome de Dravet, tandis que des phénotypes de convulsions fébriles plus étaient présents chez tous les autres membres de la famille affectés. Il n’a pas été observé de convulsions fébriles simples. Les phénotypes ont été observés aux deux extrêmes du spectre du syndrome GEFS+ et la distribution des phénotypes laissait entrevoir des facteurs familiaux modificateurs, possiblement génétiques. Nous suggérons que les familles présentant des distributions phénotypiques extrêmes peuvent être les premiers candidats pour l’identification de facteurs modificateurs génétiques ou environnementaux.

 

Cochrane Database Syst Rev. 2013 Nov 19;11:CD010483. [Epub ahead of print]

Médicaments antiépileptiques pour le traitement de l’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson.

Brigo F, Storti M.

Département de Sciences neurologiques, neuropsychologiques, morphologiques et du mouvement. Service de Neurologie clinique, Université de Vérone, P.le L.A. Scuro, 10, Vérone, Italie, 37134.

CONTEXTE :

L’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN), appelée également syndrome de Dravet, est une forme d’épilepsie réfractaire rare, pour laquelle le stiripentol (STP) a été autorisé récemment en traitement en association.

OBJECTIFS :

Évaluer l’efficacité et la tolérance du STP et d’autres traitements antiépileptiques (y compris le régime cétogène) chez des patients présentant une EMSN.

MÉTHODES DE RECHERCHE :

Nous avons effectué des recherches dans le Cochrane Epilepsy Group Specialised Register (15 mai 2013), le Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, numéro 4 sur 12, The Cochrane Library, Avril 2013), MEDLINE (1946 à mai 2013) et SCOPUS (1823 à mai 2013). Des recherches systématiques ont été effectuées dans les registres d’essais cliniques en ligne ClinicalTrials.gov et Système international d’enregistrement des essais cliniques de l’OMS. Les bibliographies de toutes les études identifiées ont été examinées attentivement pour trouver d’autres références. Nous avons recherché manuellement des journaux et comptes‑rendus de conférences sélectionnés. Aucune restriction de langue n’était imposée.

CRITÈRES DE SÉLECTION :

Études contrôlées randomisées (RCT) ou quasi‑randomisées, études en double ou simple aveugle ou en ouvert, et études en groupes parallèles. Administration d’au moins un médicament antiépileptique utilisé seul (monothérapie) ou en association (traitement adjuvant) par rapport au placebo en traitement adjuvant ou à l’absence de traitement adjuvant.

RECUEIL ET ANALYSE DES DONNÉES :

Revue indépendante par les auteurs des études sélectionnées pour inclusion en fonction de critères prédéfinis, extraction des données pertinentes et évaluation de la qualité méthodologique des études. Les critères suivant ont été évalués : réduction d’au moins 50 % des crises, absence de crises, effets indésirables, taux d’abandons et qualité de vie. Les critères ont été évalués à l’aide d’une méta‑analyse de Mantel‑Haenszel pour calculer le rapport de risque (RR) avec les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %).

PRINCIPAUX RÉSULTATS :

Il n’a pas été trouvé d’études randomisées contrôlées évaluant des médicaments autres que le stiripentol. Deux RCT évaluant l’utilisation du STP (64 enfants au total) ont été incluses. Les deux études présentaient en général un risque de biais incertain. Le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction d’au moins 50 % de la fréquence des crises a été significativement plus élevé dans le groupe STP que dans le groupe placebo (22/33 versus 2/31 ; RR : 10,40, IC à 95 % : 2,64‑40,87). Le pourcentage de patients ayant obtenu l’absence de crises a été significativement plus élevé dans le groupe STP que dans le groupe placebo (12/33 versus 1/31 ; RR : 7,93, IC à 95 % : 1,52‑41,21). Il n’a pas été observé de différence significative en termes de taux d’abandons dans le groupe STP par rapport au groupe placebo (2/33 versus 8/31 ; RR : 0,24, IC à 95 % : 0,06‑1,03). L’incidence des effets indésirables n’était rapportée explicitement que dans une seule étude ; les pourcentages de patients ayant présenté des effets indésirables ont été plus élevés dans le groupe STP que dans le groupe placebo (100 % versus 25 % ; RR : 3,73, IC à 95 % : 1,81‑7,67).

CONCLUSIONS DES AUTEURS :

Les données issues de deux petites études randomisées contrôlées indiquent que le stiripentol est significativement plus efficace que le placebo en termes de réduction d’au moins 50 % de la fréquence des crises et d’absence de crises. Les effets indésirables ont été plus fréquents avec le STP. D’autres études ayant la puissance adéquate avec un suivi à long terme doivent être menées afin d’établir clairement l’efficacité et la tolérance à long terme du stiripentol dans le traitement de l’EMSN.

 

Epilepsy Behav. 2013 Dec;29(3):574-7. doi: 10.1016/j.yebeh.2013.08.037.

Rapport d’une enquête auprès de parents portant sur l’utilisation de cannabis enrichi en cannabidiol dans l’épilepsie infantile résistante au traitement.

Porter BE, Jacobson C.

Département de Neurologie, Stanford University, États‑Unis

Les épilepsies infantiles sévères sont caractérisées par des crises convulsives fréquentes, des retards neurodéveloppementaux et une diminution de la qualité de vie. Dans ces épilepsies résistantes au traitement, les familles recherchent souvent des thérapies alternatives. Cette enquête visait à explorer l’utilisation de cannabis enrichi en cannabidiol chez des enfants présentant une épilepsie réfractaire. L’enquête a été présentée à des parents membres d’un groupe Facebook destiné à partager des informations à propos de l’utilisation de cannabis enrichi en cannabidiol pour traiter les crises convulsives de leurs enfants. Dix‑neuf réponses satisfaisaient les critères d’inclusion dans l’étude : diagnostic d’épilepsie et utilisation actuelle de cannabis enrichi en cannabidiol. Treize enfants présentaient un syndrome de Dravet, quatre un syndrome de Doose, un enfant un syndrome de Lennox‑Gastaut et le dernier une épilepsie idiopathique. Le nombre moyen de médicaments antiépileptiques (MAE) essayés avant l’utilisation de cannabis enrichi en cannabidiol était de 12. Au total, 16 parents sur 19 (84 %) ont rapporté une réduction de la fréquence des crises de leur enfant avec l’utilisation de cannabis enrichi en cannabidiol. Parmi ceux‑ci, deux (11 %) décrivaient une absence complète de crises, huit (42 %) une réduction supérieure à 80 % de la fréquence des crises et six (32 %) une réduction de 25 % à 60 % des crises. Les autres effets bénéfiques étaient une augmentation des capacités d’attention et une amélioration de l’humeur et du sommeil. Les effets indésirables étaient notamment une somnolence et une fatigue. Notre enquête montre que des parents utilisent le cannabis enrichi en cannabidiol comme traitement de l’épilepsie réfractaire de leur enfant. Du fait du nombre de plus en plus important d’états qui autorisent l’usage du cannabis à des fins thérapeutiques, son utilisation sera probablement une préoccupation croissante pour la communauté de l’épilepsie. Il n’existe pas de données concernant la sécurité et la tolérance du cannabis enrichi en cannabidiol chez les enfants. Des mesures objectives d’une formulation standardisée de cannabidiol pur sont nécessaires pour déterminer si celui‑ci est sûr, bien toléré et efficace pour contrôler les crises convulsives dans cette population pédiatrique présentant des crises difficiles à traiter.

 

Orphanet J Rare Dis. 2013 Nov 13;8(1):176. [Epub ahead of print]

L’encéphalopathie chez les enfants atteints du syndrome de Dravet n’est pas une simple conséquence de l’épilepsie.

Nabbout R, Chemaly N, Chipaux M, Barcia G, Bouis C, Dubouch C, Leunen D, Jambaqué I, Dulac O, Dellatolas G, Chiron C.

CONTEXTE :

Le syndrome de Dravet (SD) est considéré actuellement comme une encéphalopathie épileptique, une maladie dans laquelle l’épilepsie entraîne un retard ou une détérioration du développement, mais des données préliminaires semblent indiquer que l’évolution cognitive peut s’aggraver indépendamment de l’épilepsie. Notre objectif était d’analyser prospectivement les signes neuropsychologiques dans une grande cohorte de patients présentant un syndrome de Dravet et leur relation avec l’épilepsie et la mutation du gène SCN1A.

MÉTHODES :

Nous avons effectué 81 examens chez 67 patients présentant un SD typique (9 mois à 24 ans, 15 patients étudiés longitudinalement) à l’aide des échelles de Brunet‑Lézine (quotient de développement/quotient intellectuel [QD/QI] et sous‑scores QD), d’Achenbach, de Conners et d’un score psychomoteur semi‑quantitatif (SPSQ). Nous avons étudié la corrélation entre les scores QD/QI/SPSQ et l’âge, les caractéristiques de l’épilepsie et le statut mutationnel SCN1A.

RÉSULTATS :

Les scores QD/QI diminuaient significativement avec l’âge (r = ‑0,53, P < 0,001), de valeurs normales avant l’âge de 2 ans (moyenne : 80, intervalle 64‑105) à des scores faibles après 3 ans (moyenne : 48, intervalle 30‑69), avec des troubles de déficit de l’attention avec hyperactivité altérant les capacités d’apprentissage, en particulier jusqu’à 6 ans. Cependant, les sous‑scores QD bruts (non ajustés en fonction de l’âge) augmentaient avec l’âge au cours de la première décennie, ce qui montre qu’il n’y a pas de régression. Nous n’avons trouvé aucune corrélation significative entre les scores QD/QI lors de la dernière évaluation et les données relatives à l’épilepsie, c’est‑à‑dire première crise (âge, type, durée, fièvre), crises au cours du temps (type, sensibilité à la fièvre), état de mal épileptique (âge d’apparition, nombre d’épisodes, fièvre), photosensibilité et traitement, à l’exception des crises myocloniques et focales qui étaient associées à des scores QD/QI plus faibles après 3 ans. Les patients porteurs du gène SCN1A muté (n = 58) semblaient présenter un retard de développement psychomoteur par rapport aux patients non porteurs de mutations (n = 9) (SPSQ sévère chez 26 % des patients versus 0 %), bien que leur épilepsie ait eu tendance à être moins sévère (crises toniques chez 12 % versus 44 % [P = 0,04], premier épisode de mal épileptique avant 6 mois chez 26 % versus 67 %  [P = 0,02], nombre moyen d’épisodes de ME : 2,5 versus 4,5 [P = 0,09]). Les sous‑scores QD étaient dissociés tout au cours du développement : dès le début, le sous‑score de coordination oculomotrice était significativement plus faible que les sous‑scores de langage, de posture et de sociabilité (P < 0,01). La dissociation semblait être plus fréquente chez les patients porteurs d’une mutation que chez les patients porteurs du gène sauvage (le SPSQ du développement moteur était normal chez 77 % versus 44 % des patients [P = 0,017], tandis que le SPSQ du langage était normal chez 47 % versus 100 % des patients).

CONCLUSIONS :

Bien que le retard psychomoteur/intellectuel diminue avec l’âge, il n’y a pas de régression. En outre, l’encéphalopathie n’est pas une simple conséquence de l’épilepsie, et la mutation de SNC1A semble jouer un rôle direct supplémentaire.

 

Am J Hum Genet. 2013 Nov 7;93(5):967-75. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.09.017. Epub 2013 Oct 24.

Les mutations inhibitrices de novo du gène CHD2 provoquent une encéphalopathie myoclonique sensible à la fièvre ayant des caractéristiques communes avec le syndrome de Dravet.

Suls A, Jaehn JA, Kecskés A, Weber Y, Weckhuysen S, Craiu DC, Siekierska A, Djémié T, Afrikanova T, Gormley P, von Spiczak S, Kluger G, Iliescu CM, Talvik T, Talvik I, Meral C, Caglayan HS, Giraldez BG, Serratosa J, Lemke JR, Hoffman‑Zacharska D, Szczepanik E, Barisic N, Komarek V, Hjalgrim H, Møller RS, Linnankivi T, Dimova P, Striano P, Zara F, Marini C, Guerrini R, Depienne C, Baulac S, Kuhlenbäumer G, Crawford AD, Lehesjoki AE, de Witte PA, Palotie A, Lerche H, Esguerra CV, De Jonghe P, Helbig I ; EuroEPINOMICS RES Consortium.

Collaborateurs : Hendrickx R, Holmgren P, Stephani U, Muhle H, Pendiziwiat M, Appenzeller S, Selmer K, Brilstra E, Koeleman B, Rosenow F, Leguern E, Sterbova K, Magdalena B, Rodica G, Arsene OT, Diana B, Guerrero‑Lopez R, Ortega L, Todorova AP, Kirov AV, Robbiano A, Arslan M, Yiş U, Ivanović V.

Équipe de Neurogénétique, Département de Génétique moléculaire, VIB, 2610 Anvers, Belgique ; Laboratoire de Neurogénétique, Institut Born‑Bunge, Université d’Anvers, 2610 Anvers, Belgique.

 

Le syndrome de Dravet est un syndrome épileptique sévère caractérisé par l’apparition pendant la petite enfance de crises convulsives réfractaires, sensibles à la fièvre, suivie d’un déclin cognitif. Les mutations du gène SCN1A expliquent environ 75 % des cas de syndrome de Dravet ; 90 % de ces mutations surviennent de novo. Nous avons étudié une cohorte de neuf sujets atteints du syndrome de Dravet sans mutation de SCN1A (dont quelques cas atypiques, avec apparition de la maladie à un âge allant jusqu’à deux ans) en utilisant le séquençage d’exome complet chez des trios de probant‑parents. Chez deux sujets, nous avons identifié une mutation inhibitrice de novo du gène CHD2 (qui code pour la protéine chromodomain helicase DNA binding protein 2). Une troisième mutation de CHD2 a été identifiée chez un probant épileptique d’une seconde cohorte (étape 2). Les trois sujets porteurs d’une mutation de CHD2 présentaient un handicap mental et des crises généralisées sensibles à la fièvre, ainsi que des crises myocloniques prédominantes ayant débuté au cours de la deuxième année de vie ou plus tard. Afin d’explorer la pertinence fonctionnelle de l’haploinsuffisance de CHD2 dans un système modèle in vivo, nous avons inactivé CHD2 chez le poisson‑zèbre en utilisant des oligomères morpholinos antisens ciblés. Les larves CHD2^‑/‑ ont présenté une altération de l’activité locomotrice, et la nature épileptique de ce comportement de type convulsif a été confirmée par les enregistrements des potentiels de champ, qui ont montré des décharges épileptiformes similaires aux crises convulsives chez les sujets épileptiques. L’altération de l’activité locomotrice et les décharges épileptiformes étaient absentes chez les larves témoins appariées. Notre étude apporte des arguments que les mutations inhibitrices de CHD2 de novo sont une cause d’encéphalopathie épileptique avec crises généralisées.

 

Brain Dev. 2013 Oct 26. pii: S0387-7604(13)00294-5. doi: 10.1016/j.braindev.2013.10.004. [Epub ahead of print]

Signes cliniques précoces et diagnostic de syndrome de Dravet chez 138 patients chinois porteurs de mutations de SCN1A.

Xu X, Zhang Y, Sun H, Liu X, Yang X, Xiong H, Jiang Y, Bao X, Wang S, Yang Z, Wu Y, Qin J, Lin Q, Wu X.

Service de Pédiatrie, Pediatrics, Peking University First Hospital, Chine.

Objectif : récapituler les signes cliniques précoces du syndrome de Dravet (SD) observés avant l’âge d’un an chez des patients porteurs de mutations du gène SCN1A. Méthodes : la recherche de mutations du gène SCN1A a été réalisée par séquençage de l’ADN par PCR et MLPA (multiplex [C1] ligation‑dependent probe amplification ‑ amplification multiplex de sonde nucléique dépendant des ligatures). Les signes cliniques précoces des patients atteints du SD porteurs de mutations de SCN1A ont été étudiés en accordant une attention particulière aux crises induites par la fièvre et aux autres facteurs précipitants avant la première année de vie. Résultats : les données cliniques de 138 patients atteints du SD avec mutations du gène SCN1A ont été analysées. L’âge médian d’apparition des crises était de 5,3 mois. Quatre‑vingt‑dix‑neuf patients (71,7 %) avaient présenté des crises durant plus de 15 minutes au cours de la première année de vie. Deux crises ou plus induites par la fièvre en 24 heures ou par la même maladie fébrile ont été observées chez 93 patients (67,4 %). Cent onze patients (80,4 %) présentaient des crises hémicloniques et/ou focales. Les crises convulsives avaient été déclenchées par une fièvre faible (< 38°C) chez 62,3 % des enfants (86/138) avant la première année de vie. Des convulsions associées à la vaccination ont été observées chez 34,8 % des enfants (48/138). Chez 22,5 % des patients (31/138), les crises étaient déclenchées par un bain chaud. La carbamazépine, l’oxcarbazépine, la lamotrigine, le phénobarbital et la phénytoïne n’avaient pas d’effet ou exacerbaient les crises dans notre groupe. Conclusion : chez les patients atteints du SD, les crises sont apparues à un âge plus jeune que les crises de convulsions fébriles courantes. Lorsqu’un nourrisson présente deux signes ou plus de convulsions fébriles complexes au cours de la première année de vie, le diagnostic de syndrome de Dravet doit être envisagé et un test de dépistage d’une mutation du gène SCN1A doit être effectué le plus tôt possible. Un diagnostic précoce du SD aidera les cliniciens à prescrire plus efficacement des médicaments antiépileptiques pour améliorer le pronostic.

 

PLoS One. 2013 Oct 14;8(10):e77843. doi: 10.1371/journal.pone.0077843.

Altération de l’électrophysiologie cardiaque et SUDEP dans un modèle de syndrome de Dravet.

Auerbach DS, Jones J, Clawson BC, Offord J, Lenk GM, Ogiwara I, Yamakawa K, Meisler MH, Parent JM, Isom LL.

Département de Pharmacologie, Université du Michigan, Ann Arbor, Michigan, États‑Unis

OBJECTIF :

LE SYNDROME DE DRAVET EST UNE FORME SÉVÈRE D’ÉPILEPSIE INFANTILE RÉFRACTAIRE ACCOMPAGNÉE D’UNE INCIDENCE ÉLEVÉE DE SUDEP (Sudden Unexpected Death in epilepsy – Mort subite inexpliquée dans l’épilepsie). Il a été suggéré que les arythmies sont une cause de certains cas de SUDEP, mais la prédisposition et le mécanisme possible de l’arythmogenèse dans le syndrome de Dravet restent inconnus. La majorité des patients atteints du syndrome de Dravet porte des mutations du gène SCN1A de novo ayant pour résultat une haploinsuffisance. Nous suggérons qu’en plus de l’hyperexcitabilité neuronale, l’haploinsuffisance de SCN1A altère la fonction électrique cardiaque et génère des arythmies, ce qui pourrait être un mécanisme entraînant la SUDEP.

MÉTHODES :

Des souris knock‑in hétérozygotes pour SCN1A‑R1407X âgées de 15 à 21 jours exprimant une mutation du syndrome de Dravet humain ont été utilisées pour explorer un phénotype cardiaque possible. Des enregistrements électrophysiologiques sur cellule unique et des électrocardiogrammes (ECG) in vivo ont été réalisés en association.

RÉSULTATS :

Nous avons observé une multiplication par 2 de la densité des courants sodiques transitoire et persistant dans des myocytes ventriculaires isolés de souris SD due à l’augmentation de l’activité d’un canal [ DWL1] sodique résistant à la tétrodotoxine, probablement Nav1.5. Les myocytes de souris SD présentaient une augmentation de l’excitabilité, un allongement de la durée du potentiel d’action et une activité déclenchée. Les ECG télémétriques en continu ont montré un allongement de l’intervalle QT, des foyers ectopiques ventriculaires, des rythmes idioventriculaires, une variabilité de l’intervalle R‑R, une fibrillation auriculaire et une bradycardie focale. Deux souris DS sont mortes spontanément, une troisième était moribonde et a été euthanasiée.

INTERPRÉTATION :

Ces données d’expérimentations sur cellule unique et in vivo semblent indiquer que l’altération de la fonction électrique cardiaque dans le syndrome de Dravet peut contribuer à la prédisposition à l’arythmogenèse et à la SUDEP. Ces connaissances mécanistiques pourraient permettre une évaluation du risque et une intervention cruciales chez les patients.

 

Genes Brain Behav. 2013 Oct 23. doi: 10.1111/gbb.12099. [Epub ahead of print]

Cartographie des facteurs génétiques modificateurs de la survie dans un modèle murin de syndrome de Dravet.

Miller AR, Hawkins NA, McCollom CE, Kearney JA.

Département de Médecine, Vanderbilt University, Nashville, TN, États‑Unis.

L’épilepsie est une maladie neurologique fréquente qui touche environ 1 % de la population. Des mutations des canaux sodiques voltage‑dépendants sont responsables de plusieurs syndromes épileptiques monogéniques. Plus de 800 mutations du gène SCN1A codant pour un canal sodique voltage‑dépendant ont été décrites chez des patients présentant une épilepsie généralisée avec convulsions fébriles plus (syndrome GEFS+) et un syndrome de Dravet. Des mutations inhibitrices hétérozygotes de SCN1A sont responsables du syndrome de Dravet, une encéphalopathie épileptique infantile sévère caractérisée par des crises convulsives réfractaires, des retards de développement et une mortalité accrue. Une caractéristique commune des épilepsies monogéniques est leur expressivité variable entre les sujets portant la même mutation, ce qui semble indiquer que des modificateurs génétiques peuvent influer sur la sévérité de la maladie. Des souris portant une délétion hétérozygote de SCN1A (SCN1A^+/‑ ) modélisent différentes caractéristiques du syndrome de Dravet, notamment les crises convulsives spontanées et la létalité prématurée. La sévérité du phénotype chez les souris SCN1A^+/‑ dépend fortement de la souche. Les souris SCN1A^+/‑de la souche 129S6/SvEvTac ne présentent pas de phénotype évident, tandis que des crises convulsives spontanées et une létalité précoce sont observées chez les animaux de la souche (C57BL/6J × 129S6/SvEvTac)F1. Afin d’identifier systématiquement les locus qui influent sur la létalité prématurée chez la souris SCN1A^+/‑, nous avons réalisé des analyses génomiques sur des animaux issus de croisements en retour (back‑cross). La cartographie des QTL (Quantitative trait locus ‑ locus de caractères quantitatifs) a montré des locus modificateurs sur les chromosomes 5, 7, 8 et 11 murins. Les analyses RNA‑Seq de l’expression génique dépendante de la souche, de la régulation et de la variation de la séquence codante ont fourni une liste de gènes candidats fonctionnels potentiels sur chaque locus. L’identification des gènes modificateurs qui influencent la survie chez les souris SCN1A^+/‑nous permettra de mieux comprendre la physiopathologie du syndrome de Dravet et peut laisser entrevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour un traitement plus efficace des patients.

 

Epilepsy Behav. 2013 Oct 16. pii: S1525-5050(13)00485-X. doi: 10.1016/j.yebeh.2013.09.019. [Epub ahead of print]

Biomarqueurs génomiques de la SUDEP dans le cerveau  et le cœur.

Glasscock E.

Département de Biologie cellulaire et d’Anatomie, Louisiana State University Health Sciences Center, 1501 Kings Highway, Shreveport, LA 71130, États‑Unis. Adresse électronique : aglas1@lsuhsc.edu.

La mort subite inexpliquée dans l’épilepsie (SUDEP) est la première cause de mortalité liée à l’épilepsie, mais on ne sait toujours pas clairement comment la prédire et la prévenir chez les patients à risque. Les mécanismes pathologiques sous‑jacents de la SUDEP sont encore largement inconnus, mais le consensus général est que les crises convulsives perturbent d’une certaine façon la physiologie cardiaque ou respiratoire normale, ce qui entraîne le décès. Cependant, le pourcentage de cas de SUDEP dans lesquels un dysfonctionnement cardiaque ou respiratoire est un facteur crucial de la cascade terminale d’événements n’est toujours pas élucidé. Bien que de nombreux facteurs de risque généraux de SUDEP aient été identifiés, le développement de biomarqueurs fiables spécifiques au patient est nécessaire pour permettre une prédiction plus exacte du risque de SUDEP et des stratégies thérapeutiques personnalisées. Les études chez des modèles animaux et des groupes de patients ont montré au moins neuf gènes spécifiques au cœur et au cerveau différents pouvant contribuer à une prédisposition génétique à la SUDEP, ce qui en fait des biomarqueurs génomiques potentiellement utiles. Cet article présente une synthèse des données concernant la relation entre ces gènes neuro‑cardiaques et la SUDEP, en discutant de leur profils d’expression dans le cœur et le cerveau et des corrélations génotype‑phénotype chez des modèles murins et des patients épileptiques. Ces gènes neuro‑cardiaques constituent de bons candidats initiaux à évaluer en tant que biomarqueurs génomiques de la SUDEP dans de futures études. Le développement de biomarqueurs génomiques fiables validés de la SUDEP pourrait transformer le développement clinique de l’épilepsie en identifiant les patients à risque de SUDEP et en permettant des stratégies préventives et thérapeutiques optimisées, guidées par le phénotype. Cet article fait partie d’un numéro spécial intitulé NEWroscience 2013.

 

J Child Neurol. 2013 Oct 10. [Epub ahead of print]

Carence atypique en vitamine B₆ : une cause rare d’épilepsies néonatales et infantiles inexpliquées.

Baumgart A, Spiczak SV, Verhoeven‑Duif NM, Møller RS, Boor R, Muhle H, Jähn JA, Klitten LL, Hjalgrim H, Lindhout D, Stephani U, Kempen MJ, Helbig I.

¹ Service de Neuropédiatrie, Centre médical universitaire du Schleswig‑Holstein, Kiel, Allemagne.

Les déficits en ALDH7A1 (Aldehyde dehydrogenase 7 family, member A1) et en PNPO (pyridoxamine 5’‑phosphate oxidase) sont des erreurs innées rares du métabolisme de la vitamine B₆ entraînant des troubles convulsifs périnataux. La variabilité phénotypique est toutefois large. Afin d’évaluer la fréquence de ces déficits dans l’épilepsie infantile inexpliquée, nous avons recherché des mutations des deux gènes chez 113 patients. Nous avons identifié un patient présentant un phénotype épileptique ressemblant au syndrome de Dravet et des mutations probablement pathogènes d’ALDH7A1. Le tableau clinique était très atypique de l’épilepsie pyridoxino‑dépendante, avec des convulsions fébriles, une réponse aux médicaments antiépileptiques et des périodes sans crises en l’absence de traitement par la pyridoxine. Les carences en vitamine B₆ « masquées » pourraient être des causes rares mais traitables de l’épilepsie inexpliquée allant au‑delà des phénotypes

 

Seizure. 2013 Sep 23. pii: S1059-1311(13)00256-2. doi: 10.1016/j.seizure.2013.09.009. [Epub ahead of print]

Efficacité du vérapamil en traitement adjuvant chez des enfants présentant une épilepsie réfractaire : étude pilote.

Nicita F, Spalice A, Papetti L, Nikanorova M, Iannetti P, Parisi P.

Service de Neuropédiatrie, Département de Pédiatrie, Hôpital Umberto I, Université La Sapienza, Rome, Italie.

OBJECTIF :

Un certain effet du vérapamil, un inhibiteur des canaux calciques voltage‑dépendants, pour la réduction de la fréquence des crises dans l’épilepsie pharmaco‑résistante ou l’état de mal épileptique a été rapporté occasionnellement. Notre étude visait à évaluer l’efficacité du vérapamil en traitement adjuvant chez des enfants présentant une épilepsie réfractaire.

MÉTHODES :

Sept enfants présentant une épilepsie structurelle‑métabolique, de cause inconnue ou génétique (par exemple syndrome de Dravet [SD]) réfractaire ont reçu le vérapamil en plus du traitement antiépileptique initial. Le vérapamil a été introduit à la dose de 1 mg/kg/jour, augmentée lentement jusqu’à 1,5 mg/kg/jour. À l’issue de la période de titration, les patients sont entrés dans une phase d’entretien de 14 mois, avec des visites de suivi les mois 3, 8 et 14. Un électrocardiogramme a été réalisé lors de l’inclusion et de chaque visite de suivi. Le critère principal d’évaluation était la réponse des crises au vérapamil.

RÉSULTATS :

Trois patients atteints du SD d’origine génétique ont présenté une réponse partielle (réduction de 50 % à 99 %) pour tous les types de crises. Un patient atteint du SD sans mutation connue a présenté un contrôle partiel de tous les types de crises pendant les 13 premiers mois ; les crises se sont ensuite aggravées et le traitement par le vérapamil a été suspendu. Aucune amélioration n’a été observée chez deux patients présentant une épilepsie structurelle et chez un patient atteint du syndrome de Lennox‑Gastaut. Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables.

CONCLUSIONS :

Le traitement adjuvant par le vérapamil semble avoir un certain effet pour contrôler les crises chez les patients présentant un syndrome de Dravet d’origine génétique. Nos observations justifient d’autres recherches sur la relation entre les canaux calciques, les inhibiteurs calciques et les canalopathies.

 

Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Oct 22;110(43):17546-51. doi: 10.1073/pnas.1309827110. Epub 2013 Oct 7.

Nonfunctional NaV1.1 familial hemiplegic migraine mutant transformed into gain of function by partial rescue of folding defects.

Cestèle S, Schiavon E, Rusconi R, Franceschetti S, Mantegazza M.

Institut de Pharmacologie moléculaire et cellulaire, Laboratoire d’excellence Canaux Ioniques d’intérêt thérapeutique, Centre National de la Recherche Scientifique, Unité mixte de recherche 7275 et Université de Nice Sophia Antipolis, 06560 Valbonne, France.

La migraine hémiplégique familiale (MHF) est un sous‑type rare de migraine avec aura. Des mutations causant la MHF de type 3 ont été identifiées dans SCN1A, le gène codant pour le canal sodique Nav1.1, qui est également une cible majeure de mutations épileptogènes et qui est particulièrement important pour l’excitabilité des neurones GABAergiques. Cependant, les études fonctionnelles des mutations de NaV1.1 responsables de la MHF ont généré des résultats contradictoires. En particulier, il a été démontré que le canal muté NaV1.1‑L1649Q n’est pas fonctionnel lorsqu’il est exprimé dans une lignée cellulaire humaine en raison de la diminution de son expression dans la membrane plasmique, comme d’autres formes mutées de NaV1.1 responsables de l’épilepsie sévère, mais nous avons observé des effets activateurs pour d’autres canaux NaV1.1 mutés dans la MHF. Nous montrons ici que le canal NaV1.1‑L1649Q n’est pas fonctionnel en raison de défauts  de repliement qui peuvent être corrigés par incubation à des températures faibles ou co‑expression de protéines interagissantes, et qu’une correction partielle est suffisante pour induire un gain de fonction global du fait des modifications des propriétés de régulation. De façon frappante, lorsqu’il était exprimé dans les neurones, le canal muté était partiellement corrigé et représentait un gain de fonction constitutif. Un modèle informatique a montré qu’une correction de 35 % peut être suffisante pour induire un gain de fonction. Fait intéressant, les canaux NaV1.1 mutés épileptogènes avec défauts de repliement décrits plus haut présentent également une perte de fonction lorsqu’ils sont corrigés. Nos résultats concordent avec l’hypothèse que le gain de fonction est l’effet fonctionnel des mutations de NaV1.1 responsables de la migraine hémiplégique familiale et que l’hyperexcitabilité des neurones GABAergiques est le mécanisme pathologique de la MHF de type 3.

 

Eur J Med Genet. 2013 Oct;56(10):551-5. doi: 10.1016/j.ejmg.2013.08.003. Epub 2013 Aug 31.

Phénotype de syndrome de Dravet chez une patiente porteuse d’une translocation der(4)t(4;8)(p16.3;p23.3) sans implication du gène LETM1.

Bayindir B, Piazza E, Della Mina E, Limongelli I, Brustia F, Ciccone R, Veggiotti P, Zuffardi O, Dehghani MR.

Département de Médecine moléculaire, Université de Pavie, Pavie, Italie.

Nous présentons le cas d’une patiente atteinte du syndrome de Dravet. Les analyses approfondies des gènes susceptibles d’être impliqués dans la pathogenèse de ce phénotype par des méthodes de séquençage conventionnelles et de dernière génération ont été négatives ; une analyse par CGH[ DWL1]  (comparative genomic hybridization) a donc été effectuée et a montré la présence d’une translocation non équilibrée résultant en un réarrangement der(4)t(4;8)(p16.3,p23.3). C’était une translocation peu habituelle, différente de la translocation récurrente associée au syndrome de Wolf‑Hirschhorn et qui n’impliquait pas le gène LETM1.

 

Epilepsy Behav. 2013 Oct;29(1):161-5. doi: 10.1016/j.yebeh.2013.07.015. Epub 2013 Aug 22.

Transfert et transition des soins enfant‑adulte dans l’épilepsie : enquête sur le syndrome de Dravet auprès de familles.

Kuchenbuch M, Chemaly N, Chiron C, Dulac O, Nabbout R.

Service de Pédiatrie, Centre hospitalier universitaire de Rennes, 35000 Rennes, France ; Service de Neurophysiologie, Centre hospitalier universitaire de Rennes, 35000 Rennes, France ; Centre de référence Épilepsies rares, APHP, Service de Neuropédiatrie, Hôpital Necker, 75015 Paris, France.

Nous avons utilisé un questionnaire pour déterminer la perception de la transition et du transfert d’un système de prise en charge pour enfants à une prise en charge pour adultes chez des patients atteints du syndrome de Dravet et leurs familles. Soixante familles ont reçu le questionnaire. Le taux de réponse a été de 85 %. Au total, 61 % des patients avaient été transférés.

Les facteurs ayant un impact positif sur le transfert étaient la qualité de la préparation à la transition (P < 0,000001), une durée plus longue de suivi par le même neuropédiatre (P < 0,001), la disponibilité de l’équipe de neuropédiatrie (P < 0,01), le transfert dans un établissement pour adultes après 18 ans (P < 0,01) et un état médical stable avant le transfert (P < 0,05). Toutes les familles mentionnaient une expérience positive dans le système de prise en charge des enfants. Les neuropédiatres étaient considérés comme accueillants, disponibles et utiles. Leur expérience du système de soins pour adultes était comparable à celle de la prise en charge pédiatrique. Presque tous les patients ayant connu un « transfert » ont mentionné que ce processus s’était effectué sans rupture.

 

Channels (Austin). 2013 Aug 21;7(6). [Epub ahead of print]

Corrélations entre le moment d’expression du canal sodique, l’épilepsie et la mort subite dans le syndrome de Dravet.

Cheah CS, Westenbroek RE, Roden WH, Kalume F, Oakley JC, Jansen LA, Catterall WA.

Département de Pharmacologie, Université de Washington ; Seattle, WA, États‑Unis.

Le syndrome de Dravet (SD) est une épilepsie génétique réfractaire causée par des mutations inhibitrices de SCN1A, le gène codant pour le canal sodique cérébral NaV1.1. Le SD est associé à une fréquence accrue de mort subite inexpliquée chez l’homme et chez un modèle génétique murin de la maladie. Nous corrélons ici le moment du déclin de l’expression du canal sodique embryonnaire murin Nav1.3 et de l’augmentation de l’expression du canal sodique adulte Nav1.1 avec la prédisposition aux crises épileptiques et l’augmentation de la mort subite chez des souris SD. Des études parallèles menées avec du tissu cérébral sain humain montrent les mêmes diminutions de Nav1.3 et augmentation de Nav1.1 avec l’âge. Au vu de ces résultats, nous faisons l’hypothèse que la perte d’expression naturelle du canal Nav1.3 dans le cerveau en développement, couplée à l’absence d’augmentation des canaux Nav1.1 fonctionnels dans le SD, définit un moment‑clé entraînant la désinhibition des circuits neuronaux, des crises convulsives réfractaires, des comorbidités et la mort prématurée dans cette maladie.

 

Epilepsy Res Treat. 2013;2013:652052. doi: 10.1155/2013/652052. Epub 2013 Jul 10.

Le régime cétogène dans les encéphalopathies épileptiques.

Sharma S, Tripathi M.

Service de Pédiatrie, Lady Hardinge Medical College and Associated Kalawati Saran Children’s Hospital, New Delhi 110001, Inde.

Le régime cétogène est un régime riche en lipides et pauvre en glucides utilisé sous surveillance médicale qui s’est révélé utile chez les patients présentant une épilepsie réfractaire. Son efficacité dans le traitement de nombreux types de crises et syndromes épileptiques a été démontrée. Dans cet article, nous passons en revue l’utilisation du régime cétogène dans les encéphalopathies épileptiques telles que le syndrome d’Ohtahara, le syndrome de West, le syndrome de Dravet, l’épilepsie avec crises myoclono‑atoniques et le syndrome de Lennox‑Gastaut.