16 articles scientifiques sur le syndrome de Dravet parus aux mois de janvier, février et mars 2013. Ci-après la traduction non officielle de leur résumé.
Merci au Tonton de Lucie :).
Bonne lecture !
Biomed J. 2013 Jan;36(1):16-7. doi: 10.4103/2319-4170.107155.
Régime cétogène: une première option pour le traitement de l’épilepsie, plutôt qu’un dernier choix seulement.
Wang HS, Lin KL.
Division de Neurologie Pédiatrique, Département de Pédiatrie, Hôpital des Enfants Chang Gung à Linkou, Chang Gung Université Collège de Médecine, Taoyuan, Taiwan.
Résumé
Le régime cétogène (DK) a d’habitude été essayée en dernier recours dans le traitement de l’épilepsie incurable après l’échec de nombreux antiépileptiques et même de la chirurgie. Une déficience du glucose transporteur-1 et une déficience en pyruvate déshydrogénase doivent être traitées par le DK en premier choix à cause d’erreurs innées dans le métabolisme du glucose. Les spasmes infantiles, la sclérose tubéreuse, le syndrome de Rett, le syndrome de Doose, le syndrome de Dravet, etc… semblent répondre au DK, et il a été suggéré par l’expression du consensus international d’utiliser le DK tôt. Nous croyons que tous les patients épileptiques, à l’exception de ceux avec des situations de contre-indication comme la déficience en pyruvate carboxylase, porphyria, les défauts de β-oxydation, la déficience primaire en carnitine, etc…, peuvent essayer le DK avant d’essayer d’autres régimes.
Clin Chim Acta. 2013 Feb 26;421C:34-40. doi: 10.1016/j.cca.2013.02.015. [Epub ahead of print]
Aspects moléculaires des patients atteints d’un syndrome de Dravet á Taïwan.
Lin WD, Chang KP, Wang CH, Chen SJ, Fan PC, Weng WC, Lin WC, Tsai Y, Tsai CH, Chou IC, Tsai FJ.
Département de Recherche Médicale, Hôpital Universitaire Médical Chinois, Taichung, Taiwan; École de Médecine Chinoise, China Medical University, Taichung, Taiwan.
Résumé
CONTEXTE: Le Syndrome de Dravet (SD) est une forme rare d’épilepsie incurable. Souvent, les enfants avec SD commencent à avoir des crises pendant la petite enfance, et graduellement développent d’autres types de crises. Plusieurs études ont démontré que certaines mutations génétiques et des variations submicroscopiques du nombre de copies (VNC) chez les patients SD sont fortement associées avec l’épilepsie incurable. Dans cette étude, le séquençage ordonné de l’ADN et la technologie microarray ont été utilisés pour examiner les variations génomiques chez les patients SD.
MÉTHODES: Un total de neuf patients SD a été recruté pour cette étude génétique. Un dossier détaillé des antécédents médicaux a été obtenu pour chaque patient, et les examens neurologiques appropriés ont été fait. Le type de crises et les syndromes épileptiques ont été classifiés selon les critères ILAE. Les régions codantes complètes de SCN1A, SCN1B, SCN2A, GABRG2, et GABRD, y compris les limites intron/exon, ont été séquencées en utilisant les échantillons d’ADN extraits des participants. De plus, une analyse des VNC a été faite sur le génome complet par SNP microarray.
RÉSULTATS: Le séquençage de l’ADN a révélé une mutation du gène SCN1A chez cinq (55.6%) patients SD, chez qui trois mutations faux-sens, c.719T>C (p.Leu240Pro), c.2807A>T (p.Asp936Val), c.4349A>C (p.Gln1450Pro), et deux mutations décalage du cadre de lecture, c.2277insAACA (p.His759fsX772) et c.3972insT (p.Leu1324fsX1331) furent observées. Après analyse VNC, une nouvelle région dupliquée, 4q13.1-q13.2, a été détectée chez un patient SD; cette région variante contenait un gène, EPHA5, associé au développement neuronal cérébral.
CONCLUSION: Cette étude étend l’éventail de mutations SCN1A chez les patients Taïwanais SD et confirme la sensitivité élevée de SCN1A pour le phénotype SD. De plus, une nouvelle région dupliquée identifiée à l’intérieur de EPHA5 devrait être considérée pour les procédures futures de dépistage du SD.
Rev Neurol. 2013 Feb 22;56 Suppl 1:S147-51.
Dévelopment cognitif dans le syndrome de Dravet comme modèle d’encéphalopathie épileptique.
[Article in Spanish]
Sanchez-Carpintero R.
Clinique Universitaire de Navarra, 31008 Pamplona, Espagne.
Résumé
Le développement cognitif dans le syndrome de Dravet est accompagné par un ralentissement ou une stagnation des aptitudes cognitives pendant l’enfance. Le fait que le syndrome soit classifié dans le groupe des encéphalopathies épileptiques suggère que l’activité épileptiforme joue un rôle important dans la genèse des désordres cognitifs. Dans cette revue, il est montré que le phénotype épileptique et que l’activité critique et intercritique n’expliquent pas, par eux-mêmes, le développement cognitif chez les enfants Dravet. Des modifications substantielles dans le traitement, avec un impact sur le développement cognitif, viendront probablement de thérapies qui agissent en modifiant directement la pathophysiologie du syndrome plutôt que ses conséquences.
J Pharmacol Exp Ther. 2013 May;345(2):215-24. doi: 10.1124/jpet.113.203331. Epub 2013 Feb 19.
Traitement synergique des crises convulsives par des agents potentialisateurs du GABA chez un modèle murin de syndrome de Dravet.
Oakley JC, Cho A, Cheah CS, Scheuer T, Catterall WA.
Université de Washington;
Résumé
Les crises demeurent incontrôlées chez 30% des patients épileptiques, même avec l’utilisation concomitante de plusieurs médicaments, et les crises non contrôlées entraînent une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Un exemple extrême est le syndrome de Dravet (SD), une épilepsie infantile sévère causée par des mutations inhibitrices hétérozygotes du gène SCN1A qui code pour le canal sodique voltage‑dépendant neuronal de type I NaV1.1. Des études avec des souris knockout hétérozygotes SCN1A démontrent une excitabilité réduite des neurones GABAergiques, suggérant qu’une augmentation de signaux GABA pourrait améliorer le contrôle des crises et des comorbidités. Nous avons étudié l’efficacité pour prévenir les crises myocloniques et les crises généralisées tonico‑cloniques induites par l’hyperthermie de deux médicaments potentialisateurs du GABA, le clonazépam et la tiagabine, en monothérapie et en association. Le clonazepam, un modulateur allostérique positif des récepteurs GABA-A, protégeait contre les crises myocloniques et tonico-cloniques généralisées. La tiagabine, un inhibiteur présynaptique de recapture GABA, protégeait contre les crises tonico-cloniques généralisées mais protégeait à peine seulement contre les crises myocloniques et augmentait la susceptibilité aux crises myocloniques à forte dose. Un traitement par association avec le clonazepam et la tiagabine était synergique contre les crises tonico-cloniques généralisées mais était additif contre les crises myocloniques. La toxicité déterminée par test du Rotorod (test de la tige tournante) était additive pour le traitement par association. L’action synergique du clonazepam et de la tiagabine offrait une protection accrue contre les crises et une réduction de toxicité, suggérant que le traitement par association pourrait être bien toléré et efficace contre les crises convulsives dans le SD.
Pharmacotherapy. 2013 Mar;33(3):330-43. doi: 10.1002/phar.1201. Epub 2013 Feb 11.
Maladies neurogénétiques et traitement des crises convulsives associées.
Faulkner MA, Singh SP.
Départements de Pratique Pharmaceutique et de Neurologie, Université Creighton École de Pharmacie et des Professions de Santé, Omaha, Nebraska.
Résumé
Les crises convulsives sont une complication fréquente dassociée à plusieurs maladies neurogénétiques. Les médications antiépileptiques demeurent l’élément de base du traitement de ces patients. Nous avons fait la synthèse des données disponibles relatives aux différentes thérapies antiépileptiques utilisées pour traiter les patients atteints de troubles neurogénétiques qui présentent des crises convulsives récurrentes. Une recherche MEDLINE a été faite pour identifier les articles et les résumés décrivant l’utilisation de thérapies antiépileptiques dans le traitement de divers syndromes neurologiques. De tous les syndromes neurologiques, seuls l’éventail des troubles autistiques, le syndrome d’Angelman, le syndrome de Rett, le syndrome de Dravet, et la sclérose tubéreuse de Bourneville furent identifiés ayant suffisamment été publiés pour en évaluer les thérapies. Certaines tendances d’efficacité furent identifiées, dont le succès fréquent avec l’acide valproïque et le clonazepam pour l’épilepsie associée au syndrome d’Angelman; l’acide valproique, le stiripentol and le clobazam (tri-thérapie) pour l’épilepsie dans le syndrome de Dravet; et la vigabatrine pour les spasmes infantiles associés á la sclérose tubéreuse de Bourneville. Du fait du manque d’information concernant les mécanismes par lesquels les crises sont produites dans ces différentes maladies, la stratégie pour le contrôle des crises repose essentiellement sur l’expérience clinique et sur des données limitées d’études explorant les résultats thérapeutiques. Bien que l’exposition du cerveau en cours de développement aux médications antiépileptiques soit quelque peu préoccupante, le contrôle de l’activité épileptique est une élément importante chez ces sujets, car la sévérité des éventuels retards de développement semble souvent corrélée à la sévérité des crises. De ce fait, un traitement énergique précoce est justifié.
Epilepsia. 2013 May;54(5):918-26. doi: 10.1111/epi.12119. Epub 2013 Feb 8.
Variabilité des découvertes EEG-IRMf chez des patients présentant un syndrome de Dravet SCN1A-positif.
Moehring J, von Spiczak S, Moeller F, Helbig I, Wolff S, Jansen O, Muhle H, Boor R, Stephani U, Siniatchkin M.
Département de Neuropédiatrie, Université Christian-Albrechts, Kiel, Germany.
Résumé
BUT: Le syndrome de Dravet (SD) ou épilepsie myoclonique sévère du nourrisson est une encéphalopathie épileptique réfractaire de la petite enfance qui est causée par une mutation du gène SCN1A chez la plupart des patients. L’objectif de cette étude était d’identifier un réseau épileptique spécifique au syndrome sous‑tendant les décharges électriques interictales (DEI) chez les patients présentant un syndrome de Dravet.
MÉTHODES: Dix patients avec un diagnostique SD associé à une mutations du gène SCN1A ont été étudiés par enregistrement simultané d’électroencéphalogramme et d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (EEG-IRMf). Les séries temporelles DEI ont été utilisées comme regresseurs pour l’analyse statistique de l’IRMf.
PRINCIPAUX RÉSULTATS : Des modifications du signal BOLD (Blood oxygenation level‑dependent – dépendant du niveau d’oxygénation du sang) ont été observées chez neuf patients présentant un syndrome de Dravet. Le thalamus était impliqué chez trois patients. De plus, des régions du réseau de mode par défaut étaient activées chez sept patients. Cependant, il n’a pas pu être détecté de profil d’activation commun associé aux DEI.
PERTINENCE : L’étude démontre que malgré une cause génétique commune dans le syndrome de Dravet, différents réseaux neuronaux sont responsables des DEI individuelles.
Neurogenetics. 2013 Feb;14(1):23-34. doi: 10.1007/s10048-013-0353-1. Epub 2013 Jan 20.
Aspects cliniques et génétiques des syndromes épileptiques associés à PCDH19 et le rôle possible des mutations PCDH19 chez les garçons avec un spectre des troubles autistiques.
van Harssel JJ, Weckhuysen S, van Kempen MJ, Hardies K, Verbeek NE, de Kovel CG, Gunning WB, van Daalen E, de Jonge MV, Jansen AC, Vermeulen RJ, Arts WF, Verhelst H, Fogarasi A, de Rijk-van Andel JF, Kelemen A, Lindhout D, De Jonghe P, Koeleman BP, Suls A, Brilstra EH.
Département de Génétique Médicale, Centre Médical Universitaire Utrecht, P.O. Box 85090, 3508 AB Utrecht, The Netherlands.
Résumé
L’épilepsie et le retard limité aux filles (EFMR), causé par les mutations PCDH19, a une expression clinique variée qui doit être étudié davantage. L’apparition de l’épilepsie peut être provoquée par la fièvre et peut ressembler au syndrome de Dravet. De plus, les garçons transmettant n’ont pas de crise, mais sont décrit comme ayant des personnalités rigides, suggérant un possible spectre des troubles autistiques (TSA). En conséquence, cette étude était destinée à déterminer le spectre phénotypique associé aux mutations PCDH19 chez les filles EFMR et semblable aux patients Dravet et chez les males TSA. Nous avons examiné 120 filles soufrant d’épilepsie semblable au syndrome de Dravet, 136 filles avec des caractéristiques EFMR et 20 garçons TSA. Les phénotypes et génotypes des porteurs de mutation PDCH19 furent comparés avec ceux de 125 filles EFMR décrites dans la littérature. Nous rapportons 15 patients additionnels avec une mutation PCDH19. Une revue des données cliniques de tous les patients a montré que l’aspect clinique de EFMR est hétérogène, mais que le début de l’épilepsie dans l’enfance, la sensibilité à la fièvre et l’apparition des crises groupées sont des particularités cruciales. Les crises apparaissent pour la majorité des patients pendant l’adolescence. Un handicap intellectuel et des troubles du comportement sont communs. Cinquante pourcent de toutes les mutations sont des mutations faux-sens, localisées dans les domaines extracellulaires seulement. Des mutations tronquantes ont été identifiées dans tous les domaines protéiques. Un cas TSA portait une mutation faux-sens présageant un effet délétère, suggérant que les TSA chez les garçons peuvent être associé aux mutations PCDH19.
Neurobiol Dis. 2013 Jan 11. pii: S0969-9961(13)00012-0. doi: 10.1016/j.nbd.2012.12.021. [Epub ahead of print]
Une réduction focale SCN1A induit un handicap cognitif sans crise.
Bender AC, Natola H, Ndong C, Holmes GL, Scott RC, Lenck-Santini PP.
Département de Neurologie, Centre Neuroscience à Dartmouth, École de Médecine Geisel à Dartmouth, Hanover, NH, USA.
Résumé
Le handicap cognitif est une comorbidité commune de l’épilepsie pédiatrique qui peut affecter sévèrement la qualité de vie. Dans de nombreux cas, les traitements antiépileptiques échouent à améliorer la cognition. En conséquence de quoi, une question fondamentale est de savoir si des anomalies cérébrales sous-jacentes contribuent au handicap cognitif au travers de mécanismes indépendants des crises. Ici, nous avons examiné les effets possibles sur la cognition de la régulation négative de Na(v)1.1, un canal sodique principalement impliqué dans le syndrome de Dravet mais aussi impliqué dans d’autres troubles cognitifs, y compris l’autisme et la maladie d’Alzheimer. En utilisant une approche siRNA pour sélectivement réduire Na(v)1.1 dans la région prosencéphale basale, nous avons pu cibler un réseau d’apprentissage et de mémoire tout en évitant la formation de crises spontanées. Nous montrons que la réduction de l’expression de Na(v)1.1 dans le septum moyen et la bande diagonale de Broca conduit à une dysrégulation des oscillations hippocampales en association avec un déficit de mémoire spatiale. Nous proposons que l’étiologie sous jacente responsable du syndrome de Dravet peut contribuer directement au handicap cognitif d’une façon qui est indépendante des crises.
Epilepsia. 2013 Apr;54(4):625-34. doi: 10.1111/epi.12060. Epub 2013 Jan 11.
Régulation du sommeil altérée chez un modèle murin d’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles (syndrome GEFS+) liée au gène SCN1A
Papale LA, Makinson CD, Christopher Ehlen J, Tufik S, Decker MJ, Paul KN, Escayg A.
Département de Génétique Humaine, Emory University, Atlanta, Georgia, U.S.A; Département de Psychobiologie, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, Brazil.
Résumé
BUT: Les mutations du gène SCN1A codant pour le canal sodique voltage dépendant (VGSC) sont responsables d’un certain nombre de troubles épileptiques, dont l’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles (syndrome GEFS+) et le syndrome de Dravet. En plus des crises convulsives, les patients porteurs de mutations de SCN1A présentent souvent des anomalies du sommeil, ce qui permet de penser que SCN1A pourrait également jouer un rôle dans les voies neuronales impliquées dans la régulation du sommeil. Cependant, à ce jour, un rôle de SCN1A dans la régulation de l’architecture du sommeil n’a pas été directement examiné. Pour combler cette lacune, nous avons testé l’hypothèse selon laquelle SCN1A contribue à la régulation de l’architecture du sommeil, et par extension, que la dysfonction de SCN1A contribue aux anomalies du sommeil observées chez les patients avec mutations SCN1A.
MÉTHODES: Nous avons tout d’abord examiné par immunohistochimie chez la souris l’expression de Scn1a dans les régions du cerveau de la souris connues pour être impliquées dans la formation de crises et la régulation du sommeil. Ensuite, nous avons réalisé une analyse détaillée par électroencéphalographie (EEG) des modes de sommeil et de veille pendant 48 heures continues d’enregistrement chez une lignée de souris knock‑out exprimant la mutation R1648H du gène SCN1A responsable du syndrome GEFS+ (mutants RH). Nous avons également caractérisé le profil sommeil‑veille pendant 6 heures de privation de sommeil.
DÉCOUVERTES CLEFS: L’immunohistochimie a révélé une expression étendue de Scn1a dans le néocortex, l’hippocampe, l’hypothalamus, les noyaux thalamiques réticulaires, les noyaux du raphé dorsal, les noyaux du tegmentum pédonculopontin et latérodorsal. La co-localisation entre l’immunoréactivité de Scn1a et des types cellulaires critiques dans ces régions fut aussi observée. L’analyse des EEG en conditions initiales a révélé une augmentation de l’état de veille et une diminution du sommeil profond (NREM, non‑rapid eye movement – sans mouvement oculaires rapides) et du sommeil paradoxal (REM, rapid eye movement – avec mouvements oculaires rapides) pendant la phase sombre chez les mutants RH, ce qui semble indiquer un déficit en sommeil. Néanmoins, les mutants ont présenté des niveaux de sommeil profond et paradoxal qui étaient généralement comparables à ceux des animaux sauvages pendant la période de récupération suivant les 6 heures de privation de sommeil.
IMPORTANCE: Ces résultats établissent un rôle direct de SCN1A dans la régulation du sommeil et suggère que les patients avec mutations SCN1A peuvent présenter des altérations chroniques du sommeil, pouvant avoir des répercussions délétères au cours du temps. En outre, l’expression de SCN1A dans des régions cérébrales ou des types de cellules spécifiques qui sont connues pour jouer des rôles cruciaux dans la génération des crises et dans le sommeil constitue maintenant une base mécanistique pour les signes cliniques (crises convulsives et anomalies du sommeil) associées aux mutations du gène SCN1A chez l’homme.
Neurosciences (Riyadh). 2013 Jan;18(1):11-7.
Syndrome de Dravet, quoi de neuf?
Al-Baradie RS.
Centre Neuroscience, King Fahd Specialist Hospital, Kingdom of Saudi Arabia. Raidah_albaradie@hotmail.com
Résumé
Le syndrome de Dravet (SD) est l’une des plus sévères épilepsies génétiques de l’enfance. Charlotte Dravet décrivait l’épilepsie sévère myoclonique infantile en 1978. Peu après ce rapport initial, plusieurs cas furent publiés. La plupart de ces cas ont une mutation SCN1A. Une variante de SD appelée épilepsie sévère limite myoclonique infantile a des caractéristiques cliniques et électrographiques similaires sans myoclonus. La prévalence du SD est 3-6% des cas épileptiques dans l’enfance, et l’incidence est de moins d’un pour 40,000 enfants. Aussi, il y a une mutation rare dans les gènes GABARG2 et SCN1B. Habituellement, les patients affectés ont des étapes développementales normales pendant l’enfance. Ensuite, après l’âge de 1-4 ans, ils commencent à développer un assortiment de types de crises réfractaires (les crises toniques sont exceptionnelles) et un retard psychomoteur, de l’ataxie, et de l’hyperkinésie. L’EEG révèle des décharges épileptiques focales ou multifocales et montre généralement de la photosensibilité. Le traitement des crises est un défi. La combinaison de stiripentol, d’acide valproique, de clobazam, et de topiramate est prometteuse.
Eur Neurol. 2013;69(2):119-21. doi: 10.1159/000345132. Epub 2012 Nov 29.
Effect de la stimulation du nerf vague chez un patient adulte avec syndrome de Dravet: contribution à la mort subite imprévue dans la réduction des risques de l’épilepsie?.
Spatola M, Jeannet PY, Pollo C, Wider C, Labrum R, Rossetti AO.
Service de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et Université de Lausanne, Lausanne, Switzerland.
Résumé
Nous faisons notre rapport sur un patient qui avait développé dès l’âge de 5 mois des types multiples de crises épileptiques, y compris myocloniques, associées avec un retard psychomoteur sévère, conduisant à un diagnostique de syndrome de Dravet. Au cours des années, il développa une épilepsie réfractaire et fut implanté avec un stimulateur du nerf vague à l’âge de 19 ans. Après 3 mois, il fit l’expérience d’une amélioration progressive des crises partielles et généralisées, avec une réduction de 90%, et une meilleure vivacité. Cette amélioration clinique significative est discutée à la lumière du risque épileptique de mort subite imprévue, qui est élevé dans ce cadre, et semble remarquablement diminué chez notre patient étant donné que les convulsions généralisées sont réduites.
Epilepsy Res. 2013 Jan;103(1):97-100. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.10.009. Epub 2012 Nov 20.
Les mutations SCN1B causent-elles le syndrome de Dravet?
Kim YO, Dibbens L, Marini C, Suls A, Chemaly N, Mei D, McMahon JM, Iona X, Berkovic SF, De Jonghe P, Guerrini R, Nabbout R, Scheffer IE.
Centre de Recherche Épilepsie, Département de Médecine, L’Université de Melbourne, Austin Health, Melbourne, Australia.
Résumé
Une mutation homozygote SCN1B a été préalablement identifiée chez un patient avec un début précoce d’encéphalopathie épileptique (EOEE) décrite comme syndrome de Dravet (SD) malgré un phénotype plus sévère que celui du SD. Nous avons étudié si les mutations SCN1B sont une cause commune au SD. Des patients avec SD qui n’ont pas une mutation de la séquence SCN1A ou une variation du nombre de copies ont été étudiés. L’ADN génomique a été séquencé (méthode Sanger) à la recherche de mutations dans les 6 exons de SCN1B. Chez 54 patients SD recrutés dans nos centres, aucune mutation SCN1B fut identifiée. La mutation de SCN1B n’est pas une cause courante du SD.
Dev Med Child Neurol. 2013 Feb;55(2):154-61. doi: 10.1111/dmcn.12030. Epub 2012 Nov 20.
L’utilité clinique d’un diagnostique génétique de SCN1A dans l’apparition de l’épilepsie infantile.
Brunklaus A, Dorris L, Ellis R, Reavey E, Lee E, Forbes G, Appleton R, Cross JH, Ferrie C, Hughes I, Jollands A, King MD, Livingston J, Lynch B, Philip S, Scheffer IE, Williams R, Zuberi SM.
Le Groupe de Recherche de Neurosciences Pédiatrique, Hôpital Royal pour Enfants Malades, Glasgow, UK.
Commentaires dans : Genetic testing improves care for infantile-onset epilepsy: the story of SCN1A. Le test génétique améliore la prise en charge dans l’apparition de l’épilepsie infantile: l’histoire de SCN1A. Berg AT. Dev Med Child Neurol. 2013 Feb; 55(2):102-3. Epub 2012 Nov 27.
Résumé
BUT: Le test génétique dans les cas d’épilepsie devient un outil clinique de plus en plus accessible. Les mutations de la sous-unité alpha 1 du gène du canal sodique (SCN1A) sont plus notablement associées avec le syndrome de Dravet. Ceci est la première étude pour évaluer l’impact du test de SCN1A sur la gestion du patient du point de vue du soignant et du médecin.
MÉTHODE: Les participants furent identifiés prospectivement à partir des références au Service d’Épilepsie Génétique de Glasgow, et contactés par leur médecin traitant. Des questionnaires examinant les conséquences du test génétique SCN1A furent envoyés aux soignants et aux médecins dans chaque cas.
RÉSULTATS: Des 244 individus contactés, 182 (75%) portent une mutation SCN1A. Les soignants de 187 (77%) patients répondirent (90 filles, 97 garçons; âge moyen à la date de la référence 4 ans et 10 mois; dispersion interquartile 9 ans 1 mois). 87% des participants dont les enfants testaient positifs pour une mutation ont indiqué que le test génétique était utile, conduisant à des modifications de traitement, résultant en une réduction des crises et à un meilleur accès aux thérapies et soins de répit. Des 187 médecins, 163 (87%) répondirent, dont 48% rapportaient qu’un test positif facilitait un diagnostique plus tôt qu’avec les seules données cliniques et de l’électroencéphalographie. Un test positif évitait des enquêtes supplémentaires chez 67% des patients, changeait l’approche du traitement dans 69% des cas, influençait le choix thérapeutique dans 74% des cas, et par les changements de médicaments, améliorait le contrôle des crises dans 42% des cas.
INTERPRÉTATION: En plus de confirmer un diagnostique clinique, un résultat positif du test SCN1A influençait le choix de traitement et assistait dans l’évaluation de thérapies supplémentaires, particulièrement chez les très jeunes.
Neurobiol Dis. 2013 Feb;50:209-17. doi: 10.1016/j.nbd.2012.10.016. Epub 2012 Oct 25.
Les variants CACNA1A peuvent modifier le phénotype épileptique du syndrome de Dravet.
Ohmori I, Ouchida M, Kobayashi K, Jitsumori Y, Mori A, Michiue H, Nishiki T, Ohtsuka Y, Matsui H.
Département de Physiologie, École Supérieure de Médecine, Sciences Dentaires et Pharmaceutiques, Université Okayama, Shikatacho 2-chome 5-1, Kita-ku, Okayama 700-8558, Japan. iori@md.okayama-u.ac.jp
Résumé
Le syndrome de Dravet est un syndrome épileptique incurable qui commence dans la première année de la vie. Des mutations de novo de SCN1A qui code pour Na(v)1.1, le canal sodique voltage dépendant, sont considérées comme la cause majeure du syndrome de Dravet. Dans cette étude, nous avons étudié des modificateurs génétiques de ce syndrome. Nous avons effectué une analyse mutationnelle de tous les exons codants de CACNA1A chez 48 sujets avec syndrome de Dravet. Pour évaluer les effets des variants CACNA1A sur les phénotypes épileptiques du syndrome de Dravet, nous avons comparé les caractéristiques cliniques dans deux groupes génotypiques: 1) sujets avec mutations SCN1A mais pas de variants CACNA1A (n=20) et 2) sujets avec mutations SCN1A plus variants CACNA1A (n=20). Les variants CACNA1A détectés chez les patients furent étudiés par l’expression hétérologue de recombinant humain Ca(v)2.1 chez des cellules HEK 293 et par enregistrement sur cellule entière par pince patch-clamp. Neuf variants CACNA1A, y compris six nouveaux variants, furent détectés chez 21 des 48 sujets (43.8%). Basé sur la fréquence des variants chez les contrôles sains, la plupart des variants semblent être des polymorphismes communs. Cependant, les sujets hébergeant des mutations SCN1A et des variants CACNA1A avaient des crises d’absence plus fréquentes que les patients avec seulement des mutations SCN1A (8/20 vs. 0/20, p=0.002). De plus, le premier groupe de sujets montrait des débuts de crise plus précoces et des crises prolongées plus fréquentes avant l’âge de un an, comparé au second groupe de sujets. Les propriétés électrophysiologiques de quatre des cinq nouveaux variants Ca(v)2.1 montraient des changements biophysiques cohérents avec un gain-de-fonction. Nous concluons que les variants CACNA1A chez certaines personnes avec le syndrome de Dravet peuvent modifier les phénotypes épileptiques.
Neurobiol Dis. 2013 Feb;50:135-41. doi: 10.1016/j.nbd.2012.10.008. Epub 2012 Oct 13.
Expression déteriorée du récepteur de surface αβγ GABA(A) dans l’épilepsie familiale due à une mutation GABRG2 décalage du cadre de lecture.
Tian M, Mei D, Freri E, Hernandez CC, Granata T, Shen W, Macdonald RL, Guerrini R.
Département de Neurologie, Université Vanderbilt Centre Médical, Nashville, TN 37212, USA. mengnan.tian@vanderbilt.edu
Résumé
Le but de cette étude était d’explorer les mécanismes pathogéniques sous-jacents aux crises épileptiques généralisées et fébriles (GEFS+) chez une famille avec une nouvelle mutation sous-unité γ2, décalage du cadre de lecture (GABRG2). Quatre individus affectés et un non-affecté portaient une mutation c.1329delC GABRG2 résultant en une sous-unité [γ2S(S443delC)] avec un carboxy-terminus modifié et allongé qui est différent de celui de la sous-unité sauvage γ2S. Nous avons exprimé les ADNc de la sous-unité sauvage γ2S et de la sous-unité mutante prévue γ2S(S443delC) chez des cellules HEK293T et accompli des études par immunoblotting, cytométrie de flux, et électrophysiologiques. La sous-unité mutante était traduite en protéine stable qui était plus large que la sous-unité sauvage γ2S et était retenue dans le RE et pas exprimée à la surface de la cellule membranaire, suggérant une haplo-insuffisance GABRG2. Les courants maximaux induits par GABA enregistrés des cellules cotransfectées avec les sous-unités type sauvage α1 et β2, et les sous-unités mutantes γ2S furent significativement réduites et comparable aux courants récepteurs α1β2. S443delC est la première mutation épileptique GABR prévue d’abolir le codon stop naturel et de produire un codon stop dans le 3′ UTR qui conduit à la traduction d’un peptide élargi. Le phénotype GEFS+ observé chez cette famille est probablement causé par une perte-de-fonction sous-unité γ2S et peut-être une suppression dominante-négative des récepteurs α1β2γ2. Beaucoup de mutations tronquantes GABRG2 conduisent à GEFS+, mais le spectre de sévérité phénotypique est de plus grande envergure, allant d’individus asymptomatiques au syndrome Dravet. Les mécanismes influençant la sévérité du phénotype sont donc complexes et difficiles à corréler avec ses effets fonctionnels évidents.
Epilepsy Res. 2013 Jan;103(1):88-96. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.07.010. Epub 2012 Jul 21.
Une étude électroclinique des crises d’absence dans le syndrome de Dravet.
Tsuda Y, Oguni H, Sakauchi M, Osawa M.
Département de Pédiatrie, Tokyo Women’s Medical University, Tokyo, Japan.
Résumé
Nous avons étudié les manifestations cliniques et EEG des crises d’absence (absence seizures: AS) chez les enfants avec le syndrome de Dravet (SD) pour clarifier leurs caractéristiques et différences de celles des AS typiques (TAS). Les sujets étaient 12 enfants avec SD. Nous avons rétrospectivement analysé les caractéristiques électrocliniques des AS. Nous avons analysé un total de 102 ictal EEGs caractérisés par un complexe pointe-onde généralisé (GSW) et la sémiologie de 78 AS enregistrées sur vidéo. L’âge moyen au début des manifestations AS et au moment de l’étude était de 16.2±7.1 mois et de 40.3±22.1 mois, respectivement. Ictal EEG montrait la convergence de la décharge initiale pour 49/102 (48%), une durée allant de 2 a 180 s (moyenne: 10.2±22.6 s; médian: 4.0 s), une fréquence allant de 2 a 4 Hz (médian=3.0 Hz), et une morphologie GSW irrégulière et désorganisée chez 66/102 (65%). Les AS se manifestaient avec myoclonus des paupières et myoclonus généralisé chez 9/54 (17%) et 34/78 (44%), respectivement. En conclusion, les AS du SD étaient caractérisées par une apparition à un âge jeune, une incidence forte de morphologie 3 Hz GSW irrégulière et désorganisée, et l’association fréquente de mouvements myocloniques généralisés aussi bien que l’absence d’automatisme comparé a TAS. Les résultats devraient être appréciés dans le diagnostique différentiel des AS précoces, le traitement des AS dans le SD et aussi une étude clinique et génétique supplémentaire du SD.